Em 2010 ela se elegeu para o seu primeiro mandato, no Senado Federal, com 3 milhões de votos. Assumiu a cadeira fazendo barulho. Era comecinho do governo Dilma Rousseff (PT) e Gleisi saiu em defesa da então senadora Marta Suplicy contra a misoginia na política.
“Em muitos momentos, ela foi desrespeitada. Vimos aqui deboches, galhofas, gracinhas. Será que é por que uma mulher está na direção da Casa que se faz isso?”, questionou Gleisi após uma sessão do Senado presidida por Marta.
Em seis meses de mandato, foi convidada por Dilma para assumir a Casa Civil, após a queda de Antonio Palocci, em junho de 2011.

Como ministra, Gleisi ficou responsável por um programa de reabilitação de dependentes químicos em comunidades terapêuticas, inclusive evangélicas. Setores do PT tinham críticas ao programa, mas ela enfrentou a resistência e articulou diversas aproximações com o segmento.

“Vivemos num país religioso, a grande maioria da população professa uma fé”, declarou ao jornal “O Globo” em 2013. Ela se disse contra a descriminalização das drogas, argumentando que “legalizar uma droga não quer dizer que minora o problema do tráfico”.

Em 2024, deu uma guinada de 180 graus. Quando o Supremo Tribunal Federal votou para descriminalizar o porte de maconha pra uso individual, Gleisi foi favorável.

“A decisão não pode servir de pretexto para retrocessos no Congresso, como é o caso da PEC das drogas”, matéria em tramitação que criminaliza porte e posse em qualquer quantidade de qualquer droga.
Agora, no governo Lula 3, Gleisi se colocou como voz crítica à política econômica do ministro Fernando Haddad (Fazenda), que o PT, sob seu comando, classificou como “austericídio fiscal”.

“Para mim, faria um déficit de 1%, de 2% [do PIB]. Não podemos deixar a economia desaquecer”, declarou.